NCCN慢性髓系白血病指南2027版更新内容

版本2.2027更新

• 讨论部分更新以反映算法变化

版本1.2027更新

全局

• 术语更新：生物标志物检测及结果术语修改

诊断检查（CML-1）

• 检查项目修改
  • H&P仅通过触诊检查脾脏大小
  • 新增骨髓抽吸物全面流式细胞术检查
• 分类修改
  • Ph阳性或BCR::ABL1阳性（qPCR检测）
  • Ph阴性且BCR::ABL1阴性（qPCR检测）：评估其他疾病而非CML
• 额外评估修改
  • 慢性期和进展期CML：不再考虑进行髓系突变分析
  • 进展期CML：移除AP-CML和BP-CML分类及部分检查
• 脚注更新
  • 脚注c：流式细胞术标记物
  • 脚注f：BCR::ABL1转录本评估
  • 脚注g：Asciminib禁忌情况

治疗考量（CML-4）

• 新增考量因素：TKI毒性、药物相互作用、药物成本

治疗方案

• 加速期CML（AP-CML）
  • 达到反应里程碑：继续原TKI治疗
  • 无反应或疾病进展：换用其他TKI
• 急变期CML（BP-CML）
  • 无反应或疾病进展：换用其他TKI ± 类固醇或化疗或最佳支持治疗

其他更新

• CML-4A：脚注bb修改，高级阶段CML的TKI剂量可能不同
• CML-5：修改相关内容，Asciminib禁忌情况
• CML-6：脚注kk添加Asciminib禁忌情况
• CML-A：EUTOS长期生存评分调整
• CML-B：AP-CML和BP-CML定义更新及脚注添加
• CML-C
  • 1 of 4：修改血液毒性处理
  • 2 of 4：添加标题信息及修改肺动脉高压支持治疗
  • 3 of 4：修改高血糖处理
• CML-D 1 of 3：脚注b修改，TKI剂型选择
• CML-F：复发标准修改
• CML-G：BCR::ABL1激酶域突变分析修改
• CML-H：TKI停药考量及标准修改

慢性髓系白血病诊断流程

检查（WORKUP）

• 病史和体格检查（含脾脏大小）
• 血常规
• 生化检查
• 骨髓穿刺和活检
• 流式细胞术
• BCR::ABL1定量PCR
• 乙肝检查
• 心理评估

初始发现（INITIAL FINDINGS）

• Ph阳性或BCR::ABL1阳性（qPCR）：进入临床阶段评估
• Ph阴性且BCR::ABL1阴性（qPCR）：评估其他疾病

临床阶段（CLINICAL PRESENTATION）

• 慢性期CML（CP-CML）：进一步评估
• 进展期CML（Advanced phase CML）：进一步评估
• 非CML疾病评估

额外评估（ADDITIONAL EVALUATION）

• CP-CML：确定风险评分、髓系突变分析
• 进展期CML：髓系突变分析、HLA检测

慢性期CML治疗

临床阶段（CLINICAL PRESENTATION）

• CP-CML：考虑治疗因素
• 治疗考量因素：BCR::ABL1转录类型、年龄、合并症、TKI毒性、给药方案、药物相互作用、治疗目标、药物成本、患者偏好
• 风险评分
  • 低风险：首选治疗方案
  • 中高风险：首选治疗方案

一线治疗（PRIMARY TREATMENT）

• 低风险：1G TKI、2G TKI、变构TKI、临床试验
• 中高风险：2G TKI、变构TKI、1G TKI（可选）、临床试验

反应评估（RESPONSE MILESTONES）

• 依据BCR::ABL1水平评估
  • 不同时间点不同水平颜色分级：红、黄、橙、浅绿、绿
  • 不同颜色对应临床考虑和推荐：评估依从性、药物相互作用、考虑突变分析等，相应治疗调整

进展期CML治疗

临床阶段（CLINICAL PRESENTATION）

• 进展期CML：考虑治疗因素
• 治疗考量因素：BCR::ABL1转录类型、疾病进展预后、TKI毒性、药物相互作用、药物成本、异体HCT评估、CNS评估

疾病分期（Disease Phase）

• 加速期CML（AP-CML）：治疗选择
• 急变期CML（BP-CML）
  • 淋巴系：治疗选择
  • 髓系：治疗选择

治疗方案（TREATMENT）

• AP-CML：临床试验、2G TKI、3G TKI、1G TKI（特定情况）、变构TKI
• BP-CML（淋巴系）：临床试验、ALL诱导化疗 + TKI、TKI + 类固醇（特定情况）
• BP-CML（髓系）：临床试验、AML诱导化疗 + TKI、TKI（特定情况）

反应评估及后续处理

• 反应良好：继续原治疗或异体HCT
• 无反应或进展：换用其他TKI、 ± 类固醇或化疗、最佳支持治疗

耐药及突变相关治疗

耐药治疗

• 伊马替尼耐药：换用其他TKI
• Asciminib、博舒替尼、达沙替尼、尼洛替尼耐药：换用其他TKI（非伊马替尼）
  • Asciminib：适用于特定突变，但特定CML亚型禁用
  • 普纳替尼：适用于特定突变及难治情况

突变与TKI敏感性

• 特定BCR::ABL1激酶域突变对某些TKI更敏感
• 不同TKI禁忌突变列表

异基因造血细胞移植（HCT）后状态

• 异基因HCT -> 进入缓解评估

缓解情况

• 完全细胞遗传学缓解（CCyR） -> 进入监测阶段
• 未达CCyR或复发 -> 考虑额外治疗

监测方案

• 前2年每3个月进行一次定量聚合酶链反应（qPCR，外周血）监测，之后每3-6个月监测一次 -> 根据qPCR结果决策

qPCR结果

• 阴性 -> 考虑治疗方案并返回监测阶段
• 阳性 -> 考虑额外治疗

额外治疗

• 与移植团队讨论方案：酪氨酸激酶抑制剂（TKI） ± 供者淋巴细胞输注（DLI）或参加临床试验
• 既往加速期CML（AP-CML）或急变期CML（BP-CML）患者考虑至少1年TKI治疗

风险计算表

• EUTOS长期生存（ELTS）评分（首选）
• Sokal评分
• Hasford（Euro）评分
• EUTOS评分（2变量）

进展期CML定义

• AP-CML：采用改良MD安德森癌症中心（MDACC）标准
• BP-CML：采用国际骨髓移植登记处（IBMTR）标准

TKI治疗特殊考虑

• 非血液学不良事件：考虑换用其他TKI
• 心血管疾病风险：告知患者相关风险及预防原则
• 非血液学不良事件监测与管理：按表格执行
• 血液学毒性：可考虑生长因子支持

药物相互作用

• 质子泵抑制剂（PPIs）
• 组胺2受体拮抗剂（H2RAs）
• 抗酸剂
• 抗抑郁药
• 心血管药物
• 抗感染药
• 草药补充剂
• 水果/果汁

孕期CML管理

TKI治疗与受孕

• 对男性生育力影响较小
• 孕期使用TKI增加流产和胎儿异常风险
• 非深度分子缓解（DMR）患者停药受孕数据有限
• 孕前咨询及生育力保存建议

孕期治疗与监测

• 男性患者备孕无需停药
• 女性患者孕前停药，孕期保持停药
• 孕期必要时首选干扰素治疗
• 避免TKI治疗（尤其孕早期）
• 不推荐羟基脲
• 可考虑白细胞单采、低剂量阿司匹林或低分子肝素
• 定期监测CBC和qPCR

母乳喂养

• 产后可重启TKI，服药时避免哺乳
• 无TKI治疗下母乳喂养需分子监测
• 治疗中断后未达主要分子缓解（MMR）需终止哺乳并重启TKI治疗

反应与复发标准

完全血液学反应（CHR）

• 外周血细胞计数完全正常，白细胞计数 <10 x 10⁹/L
• 血小板计数 <450 x 10⁹/L
• 外周血无幼稚细胞
• 无疾病症状与体征，可触及的脾肿大消失

细胞遗传学反应

• 完全细胞遗传学反应（CCyR）：无Ph阳性分裂象
• 主要细胞遗传学反应（MCyR）：0%–35% Ph阳性分裂象
• 部分细胞遗传学反应（PCyR）：1%–35% Ph阳性分裂象
• 次要细胞遗传学反应：>35%至65% Ph阳性分裂象

分子学反应

• 早期分子学反应（EMR）：3和6个月时BCR::ABL1 (IS) ≤10%
• 主要分子学反应（MMR）：BCR::ABL1 (IS) ≤0.1%或BCR::ABL1转录本较标准化基线降低≥3-log
• 深度分子学反应（DMR）
  • MR4.0：BCR::ABL1 (IS) ≤0.01%
  • MR4.5：BCR::ABL1 (IS) ≤0.0032%

复发

• 血液学反应丧失
• CCyR或其分子学反应相关指标（MR2.0: BCR::ABL1 [IS] ≤1%）丧失
• BCR::ABL1转录水平升高1-log且无MMR

TKI治疗反应监测与突变分析

血液学

• 前1-2个月每1-2周进行一次CBC，直至血细胞计数稳定正常，之后根据血细胞减少情况决定

骨髓细胞遗传学

• 诊断时
• 未达到反应里程碑
• 血液学反应丧失
• CCyR或其分子学反应相关指标丧失

qPCR（使用IS）

• 诊断时
• 治疗开始后每3个月一次，达到BCR::ABL1 (IS) ≤1% (MR2.0) 后，前2年每3个月一次，之后每3-6个月一次
• 若BCR::ABL1转录水平升高1-log且有MMR，1-3个月后重复qPCR

BCR::ABL1激酶结构域突变分析

• 慢性期CML（CP-CML）
  • 未达到反应里程碑
  • 血液学反应丧失
  • CCyR或其分子学反应相关指标丧失
  • BCR::ABL1转录水平升高1-log且无MMR
• 疾病进展为加速期CML（AP-CML）或急变期CML（BP-CML）

TKI治疗停药

一般考虑

• 特定CML患者停药似乎安全
• 咨询CML专家评估停药适宜性、加强监测要求及潜在利弊
• 临床研究停药有严格标准和更频繁分子监测
• 患者充分了解利弊并同意后才可停药
• 以下情况建议咨询NCCN小组成员或专业中心
  • 与停药相关的严重不良事件
  • 进展为AP-CML或BP-CML
  • 重新开始治疗3个月后未恢复MMR
• 非临床试验中，满足所有标准才可停药

TKI停药标准

• CP-CML，无AP-CML或BP-CML病史
• TKI治疗至少3年
• 有可量化的BCR::ABL1转录本证据
• 至少4次检测证实稳定分子反应（MR4; BCR::ABL1 ≤0.01% IS）≥2年，检测间隔至少3个月
• 可获得灵敏度至少为MR4.5 (BCR::ABL1 ≤0.0032% IS) 且2周内出结果的可靠qPCR检测
• 停药后前6个月每1-2个月进行分子监测，7-12个月每2个月一次，之后每季度一次（无限期）
• 无MMR后4周内恢复TKI治疗，每月分子监测直至恢复MMR，之后每3个月一次（无限期）。若恢复TKI治疗3个月后未达到MMR，进行BCR::ABL1激酶结构域突变检测，继续每月分子监测6个月。